Dưới sự giám sát của Silvano Bentivoglio và Tiến sĩ Vittoria Vetra, Tổ chức Nghiên cứu Nguyên tử châu Âu (CERN) đã đề xướng việc sử dụng máy gia tốc hạt lớn để tạo ra ba mẫu phản vật chất lớn hơn bất kì mẫu nào được phát hiện trước đó. Ngay sau đó, Silvano bị phát hiện đã chết, và một trong ba mẫu phản vật chất đã biến mất.

Sau cái chết của Giáo hoàng Piô XVI (theo nội dung là một nhân vật hư cấu) ở Roma, Thành phố Vatican chuẩn bị cho Mật nghị Hồng y để chọn ra vị giáo hoàng tiếp theo. Giáo chủ thị thần Patrick McKenna tạm thời tiếp quản Vatican, đến khi những tín hữu Công giáo kéo vào Quảng trường Thánh Phêrô chờ đợi một cuộc bỏ phiếu thành công. Tuy nhiên, trước khi mật nghị diễn ra, Illuminati (Hội Khai sáng) đã bắt cóc bốn hồng y ứng viên có khả năng được bầu nhiều nhất (gọi là preferiti). Họ đe dọa sẽ giết một người trong mỗi tiếng đồng hồ, và vào đúng nửa đêm sẽ hủy diệt cả Thành Vatican. Một chiếc máy ghi hình bị mất cắp cho thấy chiếc lọ đựng phản vật chất. Phản vật chất này sẽ tạo ra một vụ nổ thảm khốc khi chiếc lọ hết pin, từ trường bên trong chiếc lọ bị vô hiệu hóa, và phản vật chất va chạm với thành lọ.

Vatican cho mời nhà ký tượng học Robert Langdon từ Đại học Harvard và Vittoria Vetra từ CERN để giúp họ làm sáng tỏ lời đe dọa của Illuminati, cứu bốn vị preferiti, và thay thế pin cho chiếc lọ chứa phản vật chất. Langdon lắng nghe những lời nói của Illuminati và suy luận rằng, bốn hồng y đó là bốn trụ cột sẽ bị giết tại bốn đền thờ của Con đường của Sự khai sáng. Tuy nhiên, không ai biết chính xác vị trí của bốn đền thờ đó.

Vetra yêu cầu gửi nhật ký của Silvano từ Thụy Sĩ, mong rằng nó cho cô biết tên của người mà Silvano đã thảo luận về phản vật chất. Langdon cũng yêu cầu được truy cập vào Văn khố Mật Vatican để xem bản gốc Cuốn sách cấm của Galileo Galilei. Dùng những gợi ý trong sách này, Langdon, Vetra, Thanh tra trưởng Ernesto Olivetti, và Trung úy Valenti của Hiến binh Quân đoàn Vatican chạy đua đến nhà thờ đầu tiên (Nhà nguyện Chigi bên trong nhà thờ chính Santa Maria del Popolo) để tìm người người đầu tiên, Hồng y Ebner đã chết vì bị bóp nghẹt thở trong đất và trên lưng ông bị đóng ấn chữ Đất (Earth).

Họ xác định được vị trí của ngôi đền thứ hai (Quảng trường Thánh Phêrô) và đến đó, nhưng cũng chỉ có thể chứng kiến cái chết của người thứ hai là Hồng y Lamassé, phổi của ông bị đâm thủng và trên người ông in lên chữ Không khí (Air). Khi Vetra vẫn đang xem nhật ký của Silvano, Langdon và các sĩ quan Vatican đã xác định được vị trí nhà thờ thứ ba (Santa Maria della Vittoria) và cố gắng cứu người thứ ba là Hồng y Guidera khỏi bị chết trong lửa. Nhưng kẻ sát nhân xuất hiện và giết tất cả mọi người, chỉ trừ Langdon. Hồng y đã chết trong đám lửa, trên người ông là chữ Lửa (Fire).

Khi thoát ra được, Langdon thuyết phục hai cảnh sát thuộc cảnh sát quốc gia Ý đi cùng với ông đến nhà thờ cuối cùng của Nước, tuy nhiên sau đó kẻ sát nhân cũng đã giết hai người này. Dưới sự quan sát của Langdon, từ trên chiếc xe tải nhỏ, tên sát nhân đã buộc thêm vật nặng vào người thứ tư là Hồng y Baggia rồi thả ông chìm xuống Đài phun nước Bốn dòng sông. Và lần này, với sự giúp đỡ của những người dân, Langdon đã cứu được hồng y này và biết được chỗ của tên sát nhân ở Lâu đài Thiên Thần (Sant'Angelo). Cảnh sát quốc gia Ý, Hiến binh Vatican, và Cận vệ Thụy Sĩ tập hợp tại địa điểm đó để tìm kiếm chiếc lọ chứa phản vật chất. Họ tìm thấy chiếc xe tải mà kẻ giết người đã sử dụng, cùng với hai cảnh sát trong đó, và nơi đó là một ngõ cụt. Họ rời khỏi đó để tìm những nơi khác của tòa lâu đài, nhưng Langdon và Vetra ở lại để tìm thấy một ngõ đi bị che giấu đến Vatican. Khi vào sâu hơn, họ phát hiện một chiếc dấu có hình hai chiếc chìa khóa chéo nhau là biểu tượng của Giáo hoàng (Papal). Thấy rõ rằng chiếc dấu này sẽ dành cho Giáo chủ thị thần McKenna, họ cố gọi cho ông ta để cảnh báo ông, nhưng đã bị đe dọa bởi kẻ sát nhân, tuy nhiên người này không giết họ, bởi vì họ không có vũ khí và người này không được trả tiền để giết họ. Người này cũng nói rằng, những người đã giao kèo với ông ta là người của Giáo hội. Sau đó, kẻ sát nhân trốn thoát và tìm một chiếc xe, được báo rằng bên trong xe là tiền công của hắn, nhưng đã bị giết bởi một quả bom khi hắn khởi động máy.

Langdon và Vetra luận rằng, nạn nhân cuối cùng của câu chuyện sẽ là thị thần McKenna. Khi đến được Tòa Thánh bằng một lối đi bí mật, họ cùng với một vài Cận vệ Thụy Sĩ phá cửa vào văn phòng của ông và phát hiện ông đang nằm dưới sàn, trên ngực ông bị đóng con dấu Vatican còn chỉ huy Richter đang đứng gần đó với một khẩu súng trên tay. Các cận vệ ngay lập tức giết Richter để cứu thị thần McKenna. Trước lúc chết, chỉ huy Richter trao cho Langdon một chìa khóa để truy nhập vào máy tính của ông và thiết bị camera an ninh. Sau đó nhờ suy luận của Langdon rằng chiếc lọ đó nằm ở nghĩa địa Thánh Peter nên thị thần McKenna, Langdon, Vetra và Cận vệ Thụy Sĩ tìm thấy chiếc lọ bị đánh cắp. Khi họ tìm thấy nó, nguồn pin đã sắp hết (do nhiệt độ dưới nghĩa địa lạnh nên giảm thời gian của pin), vụ nổ khủng khiếp chỉ còn trong tích tắc. Thị thần McKenna liền chộp lấy chiếc lọ và dùng một máy bay trực thăng bay lên trên không trung. Đã được học lái trực thăng từ trước, ông điều khiển trực thăng lên cao, để khi quả bom phát nổ sẽ không làm tổn hại đến con người và Tòa Thánh. Sau đó, ông thoát khỏi máy bay bằng dù. Vài giây sau, quả bom phát nổ, thị thần McKenna đáp xuống và được mọi người xem như một vị anh hùng. Từ đây, các vị hồng y cử tri muốn đề cử thị thần McKenna làm Giáo hoàng tương lai.

Trong lúc đó, Langdon và Vetra sử dụng chìa khóa của Richter để xem một đoạn băng an ninh. Trong đoạn băng đó, kẻ chủ mưu đằng sau cái chết của Giáo hoàng Piô XVI, các preferiti và vụ trộm phản vật chất, thực ra chính là thị thần McKenna chứ không phải là hội Illuminati. Trong đoạn băng, khi Richter đang tìm cách bắt giữ McKenna thì ông đã tự đóng dấu lên người ông ta bằng con dấu giống như biểu tượng Thánh Phêrô bị đóng đinh lật ngược, và sau đó vu khống cho Richter rằng ông này là người của Illuminati. Langdon cho các vị hồng y cử tri xem đoạn băng. Khi màn kịch của McKenna bị bại lộ, người này đã tự thiêu bên trong Vương cung thánh đường Thánh Phêrô.

Sau đó, Tòa Thánh Vatican thông báo rằng thị thần McKenna đã chết do nội chấn thương khi đáp xuống mặt đất, trong khi một phóng viên tin tức thường thuật rằng dân chúng đang đòi tuyên thánh cho ông. Hồng y đoàn đã bầu chọn hồng y Baggia làm Giáo hoàng mới (ông chọn tông hiệu là Luca, có bản phim phụ đề là Luke), và hồng y Strauss làm Hồng y thị thần. Tân Hồng y thị thần cảm ơn Robert Langdon vì đã cứu Vatican cùng Giáo hoàng, và như một dấu hiệu của lòng biết ơn, ông cho Langdon mượn bản gốc "Diagramma Veritas" của Galileo Galilei để phục vụ nghiên cứu, với điều kiện là trong di chúc, Langdon bảo đảm rằng tài liệu này sẽ trở về lại Vatican. Hồng y Baggia (bây giờ là Giáo hoàng Luca đệ nhất) bước ra ban công trước sự chào mừng của đám đông ở Quảng trường Thánh Phêrô.